化療藥物怎樣和癌細胞打仗？

從藥學史來說，「化學治療」這個字在一九三十或四十年代是指抗生素的治療藥物。抗生素的治療是第一次世界大戰之後的重大發明，而比如像盤尼西林類的藥物，都是經化學合成之後的藥物，因此統稱為「化學治療」。後來癌症變成非常重要的議題，以化學治療來治療癌症病人成為主流，「化學治療」這個字才慢慢地專指癌症的化療。


藥劑科姜紹青組長談癌症化療藥物的機轉與極限整理/改寫：陳雲英 ( 本刊編輯 )


鄭春鴻主任 ( 文教暨公共事務部 )：化學治療指的是什麼？不是所有的藥物都是化學合成的嗎？

姜紹青組長 ( 藥劑科 )：化學治療 Chemotherapy，”chemo”這個字是化學，“therapy”是治療。從藥學史來說，「化學治療」這個字在一九三十或四十年代是指抗生素的治療藥物。抗生素的治療是第一次世界大戰之後的重大發明，而比如像盤尼西林類的藥物，都是經化學合成之後的藥物，因此統稱為「化學治療」。後來癌症變成非常重要的議題，以化學治療來治療癌症病人成為主流，「化學治療」這個字才慢慢地專指癌症的化療。
　癌症治療幾乎都會用到化學物質，像賀爾蒙治療、單株抗體的治療、或者是小分子的標靶治療，這些都是化學性的藥物，我們現在統稱為化學治療。而當講到“chemotherapy”這個字時我們比較專指對細胞有毒性，直接殺害細胞的這一類的藥物。

鄭春鴻主任：什麼叫做「細胞毒性」？為什麼工作人員在給這些藥物時要全副武裝、藥師在預備這些藥物時，也是要非常小心，必須有很好的保護？姜紹青組長：細胞毒性會對人體的遺傳物質ＤＮＡ或是ＤＮＡ經過複製後產生的ＲＮＡ等造成傷害。因為我們人的身體整個運作、身體機能及代謝都要經由這些遺傳物質控制，這種話療藥物是直接傷害這些遺傳物質。所以在處理這些藥物時我們會特別的小心，因為這整個的傷害是會產生長久的影響。正因為它傷害的是ＤＮＡ，所以它所造成的影響會蠻大，因此正常人要避免它的細胞毒性，但對癌症病人來說，我們希望它能殺害癌細胞。
　我們常常講要把「病魔」趕出去。首先，我們要認識的是，癌細胞不是「外來的」細胞，癌症是我們自己的細胞轉變成一個惡性細胞。所以在整個治療上最困難的問題是我們的藥物要怎麼樣保存正常細胞而殺死壞的細胞。這不僅是癌症治療，甚至其他疾病的治療都得面對的問題。

鄭春鴻主任：化療藥物既然具有細胞毒性，它一旦進入人體，如何區分哪些是癌細胞？哪些是正常細胞？如何達到殺了癌細胞，但保護正常細胞的目的？

姜紹青組長：早期化學治療用在抗生素上，也就是殺細菌、殺病毒有非常好的成效，其原因為何？因為這些細菌、病毒是外來的。細菌有細胞壁，但是人的細胞沒有細胞壁，所以藥物若可以阻止細胞壁的成長，也就可以殺掉細菌且不會傷害到人的細胞，所以在治療細菌或治療感染的問題上，在人類的醫學史上有非常好的結果。
　但是治療癌症的時候就面臨困難。為什麼呢？因為癌細胞是從我們自己身上產生變化的細胞，所以它跟正常細胞是非常的相像，它有細胞膜、也有細胞核，幾乎長得一樣，只是在某些小地方可能會有一些差別。這就是我們後來進一步研究藥物時，希望能找出來這些小的差異，以針對這些差異來做治療。
　比較早期的化學治療，也就是細胞毒性藥物，在選擇上比較小了一點。因為它不只殺了癌細胞，也殺了跟癌細胞很像的正常細胞，所以早期的癌症化療常常會造成嚴重副作用。因此，我們一直在努力以尋求保護正常細胞減少及預防副作用。後來，我們發現癌細胞是快速分裂的細胞，它的整個生活週期裏大部分都是一直在複製的狀況。正常細胞比較沒有這樣快速分裂的狀況。所以我們就發明化療藥物專門找快速分裂的細胞結合，讓它吃下去，這樣就達到殺了癌細胞，但保護正常細胞的目的。

鄭春鴻主任：真是太聰明了，既然如此，為什麼化療還是會帶來一定的副作用呢？比如會掉頭髮，會口腔黏膜破損等？

姜紹青組長：故事並沒有那麼完美。我們身體裏面，有一些「非癌症」細胞，但它也是快速分裂的，比如說我們頭髮上面的髮囊細胞，從嘴巴一直到肛門整個的腸胃道細胞，還有我們的骨髓細胞、製造紅血球、白血球、血小板的造血細胞，這些細胞也都是快速分裂細胞。所以，當我們用了這些藥物以後，這些正常的快速分裂細胞，也會受到傷害。這就是為什麼有一些病人打了化學治療以後會掉頭髮的原因，因為毛囊細胞是快速分裂的細胞；也有大約百分之九十的病人打了化學治療後白血球、血小板就會下降，若治療的時間比較長一點時，紅血球也會下降；也有病人打了化療以後，嘴巴、整個食道黏膜開始破裂，這都是因為這些細胞是快速分裂細胞，而產生的副作用。

鄭春鴻主任：這些具有細胞毒性的化學藥物，它們是怎樣在身體裡「做工」的？請您談一下癌症化療藥物的機轉可分成哪幾種？

姜紹青組長：細胞毒性藥物可分為下列幾種方式來進行作用：
　第一類的我們叫做烷基化藥物，它的作用在把ＤＮＡ加上一個阻礙物，也就是烷基，這個烷基會讓ＤＮＡ的複製過程停止，使它就沒有辦法進行。
　第二類是抗代謝的藥物，這個藥物作的很像我們身體裏面ＤＮＡ製造、複製時需要的材料，正因為它做得很像，所以ＤＮＡ製造、分裂還有複製的這些酵素就會把它當作真的材料一樣吃進去，吃進去後發覺不對已經來不及了，所以這就會導致整個ＤＮＡ的複製過程中用一個假的東西，而沒有辦法繼續複製下去；
　第三類的藥物是當ＤＮＡ要複製的時候，必須把雙股打開來，這一類的藥就讓ＤＮＡ的雙股無法打開來，以致於無法複製；
　第四類的藥物可抑制細胞分裂：我們的細胞要分裂時，必須要複製然後分裂成兩個，這當中要有一些機制，來讓細胞能夠分裂。而這些藥物就是治療它的機轉，抑制細胞分裂的過程。
　以上這些藥物最終的目的都是讓癌細胞不能複製、分裂，以致於不會繼續再長大、不會繼續再蔓延。因為我們對於癌細胞如何從一個細胞分裂、或者如何從一個正常細胞轉變成一個惡性細胞生活的整個過程比較了解以後，便有更多武器來對付這些癌細胞。

鄭春鴻主任：比較先進的癌症藥物，是採取哪些「思考戰略」來殺死癌細胞的？

姜紹青組長：後期發展一些新的癌症藥物大概可以分成以下幾類：
　第一類，賀爾蒙治療：這類的治療是針對由賀爾蒙引起的癌症，譬如說大家最熟悉的乳癌、攝護腺癌，當然還有其他跟內分泌有關的的癌症，因為內分泌的過度刺激，以致過度分裂，而產生突變。這一類的藥物就沒有細胞毒性的那種所謂造成掉頭髮或者是血球會降低，因為他主要是對賀爾蒙的作用來醫治。
　這些藥物通常有幾種作用方式：
　一、當賀爾蒙要影響一個細胞時，因細胞表面要有一個接受器，而賀爾蒙要跟接受器結合了以後才會影響整個細胞的生活，此時藥物就把這個接受器塞住，以致於賀爾蒙沒辦法去刺激細胞。
　二、我們身體裡面有所謂的負回饋機制調節賀爾蒙，也就是我們會經由大腦來判定身體裡面的哪一個賀爾蒙不夠或是夠了，如果不夠的話，大腦就會叫身體製造多一點；相反的如果製造太多時，大腦就會告訴身體不要再製造了，要減少。為了達到這個目的，我們就做出一種化學物質，讓我們身體認為體內的賀爾蒙已經太多了，那麼大腦就會告知生產賀爾蒙的單位不要再製造了，如此一來賀爾蒙的量就會降得非常低，這樣就可以減少甚至抑制整個癌細胞的生長，這個是賀爾蒙類藥物的機轉。
　三、另外有一大類的藥物，是近幾年非常重要的進步，也就是所謂「單株抗體」藥物。大家聽這個名字「單株抗體」就知道它是專門、專一的，「單株」的意思表示他是從一個細胞做出來的抗體。我們先解釋一下，抗原是一種蛋白質、抗體也是一種蛋白質，但是他們之間的關係就如同「鎖」跟「鑰匙」一般，抗體只會針對固定的抗原來結合，他們有非常緊密而且專一的關係。
　我們的細胞表面凹凹凸凸的，這些細胞表面都有一些蛋白質，它們其實都是我們某些細菌、某些細胞的特性，舉個例子譬如說(B cell)Ｂ細胞他的表面抗體就有CD20，所謂CD20就是表示在一大群很多很多不同的蛋白質中，我們把蛋白質編號１２３４５６７８…，Ｂ細胞淋巴球表面就有一個第二十號的蛋白質在那，我們就發覺這個20號蛋白質大部分都是出現在這些癌細胞上面，那就可以試想，要區分正常的B細胞跟變化的 B細胞或惡性的 B細胞，便可用這個CD20來做確認，只要表面有CD20這個東西，就表示它是有惡性的。那我們就做一個蛋白質專門來跟這個CD20做結合，就是利用抗體跟抗原這個非常專一的關係，所以我們現在有一個藥叫做anti-CD20，抗CD20的這種單株抗體，他是特別治療這種發展比較慢的非核晶結式B 細胞的淋巴癌，目前治療的效果相當好，而且如果它特別是跟傳統的細胞毒性藥物來結合使用的話，其對於縮小癌細胞的數量或是大小可以達到九成的效果，這一大類的叫做單株抗體的藥物。
　因為他是蛋白質，這一類的藥物比較常見的副作用是會造成一些免疫的反應。我們身體裡面也是有很多的抗體，當我們的抗體與蛋白質不合的時候會有一些過敏的現象，譬如有的人血壓會降低、氣管可能會收縮，或是會發疹、發紅這樣，有這些不同的過敏反應。那醫師會在剛開始給藥的時候特別的注意觀察，如果有比較嚴重的反應我們要馬上做處置，此為這一類藥物要特別小心的部分。
　四、另外新的一類藥物就是標靶治療：標靶治療目前還在非常激烈、非常多的研究過程當中。為什麼標靶治療會如此的受到重視呢？因為我們一旦聽到標靶治療，即表示他是非常專一的針對某些特殊細胞上的標記來做結合。
　我們的細胞表面有很多的接受器、很多的蛋白質，其中有一個接受器叫做生長訊息傳遞的接受器，也就是說一個細胞，如果要分裂、生長的話，必須有一個訊息告訴它要開始長大、要開始分裂，而這個訊息可能需要來至於外面的一些化學物質。那這些化學物質可能會從哪裡來呢？可能是外界環境的變化刺激，它就會經過這個化學物質到細胞表面的生長訊息傳遞的接受器來做刺激，所以我們發現非常多轉移性的癌症，或是快速分裂的癌症，基本上它的細胞表面都有這個接受器，這個接受器也因為各種不同的癌症，而有各種不同的型態，而且我們發現這類接受器的種類也相當多。
　目前我們聽到最多、最熟悉的一個標靶治療藥物叫Iressa，大概在兩、三年前上市的一個藥品，目前是用在非小細胞肺癌的治療，也有用在其他的一些癌症。這個藥物會跟我們細胞表面的生長訊息接受器結合，結合了以後，其實它是進到細胞裡面，讓這個生長訊息傳遞的過程不致於繼續進行；因為在細胞的表面有一個接受器，但這個接受器在比較靠近細胞裡面的部分，有一個化學轉換過程，這個化學轉換過程，會製造另外一批的化學物質進到細胞裡面，甚至到細胞核去告訴細胞核裡面的比如像ＤＮＡ，告訴它要開始複製。
　所以標靶治療的藥物，最主要是在細胞接受器的內部阻止了這些化學物質進一步的合成，以致於這個生長訊息不會再傳遞到細胞裡面。目前這類的藥物，很多都在臨床實驗當中，最近有一種藥物叫Tarceva，也是與Iressa非常像的一種藥物，甚至比Iressa有更好的反應，目前台灣已經有許可證，但是在市面上還沒有大量的進行使用。因為這類的藥物最主要都是在細胞表面上的接收器做生長訊息的阻斷，所以一些正常細胞也會受到影響，譬如說：有一些病人使用了這些藥物以後，開始會長一些痘痘，因為這類的接受器，它的全名叫做「表皮細胞的生長因子的接受器」，所以只要是在表皮的一些細胞，都會受到影響，於是有滿多人使用了這個藥物就有點像長青春痘一樣，基本上如果評量我們在治療癌症時，皮膚上面只要沒有太嚴重的症狀，我們還是會繼續使用；另外就是可能對於傷口的恢復會有一點點阻礙，如果受傷了以後，傷口恢復會比較慢一點。以上大概是目前在市面上，可以接受到的，或知道的一些抗癌的治療。

鄭春鴻主任：癌症藥物雖然越來越聰明有效，副作用也越來越小，但看來似乎只是「治標」，並不是「治本」的，請說明關鍵在哪裡？

姜紹青組長：癌症藥物目標是把惡性細胞殺死，但是我們還沒有辦法把它的源頭控制下來，這目前是我們還在努力的部分。
　比如說，目前像細胞毒性藥物是殺它的癌症的結果，至於這些惡性細胞從哪裡來？目前因為源頭實在是非常多因素，因為無法直搗巢穴。不過，我們提到的「標靶性治療」，它已經往前走了一大步了，因為它在阻止細胞繼續的變化，繼續的生長，這個已經進步了。
　還有一類的藥物，前面沒有介紹到，它會把惡性細胞轉回正常細胞，目前只有一、兩個藥是這樣子做。因為我們認為惡性細胞是比較初期，比較沒有分化的細胞，是沒有功能的；因為我們細胞會在分化了以後就變成各種功能，比如說神經細胞，其實它原來是由一個很粗、很圓的細胞分化變成一個神經細胞，我們很多的細胞都是這樣子分化出來的。但是癌細胞我們認為它是不分化的，所以它的分裂或是複製的能力很強，但是我們如果可以把這個不分裂、不分化的細胞，讓它進一步轉成一個分裂、分化的細胞的話，它就可能會變成一個正常細胞。
那目前我們在治療有一類的急性骨髓性白血病，這類的疾病是有用一個叫做A酸的藥，A酸這類的藥物，基本上就是要讓一個惡性的癌細胞，本來它不分化，我們刺激它，讓它分化，就轉變成一個正常細胞。當然我們不知道這個藥物如果長期吃的話，是不是可以一直把整個疾病消除，目前還沒有很好的證據。
　另外我們有一些藥物的治療，雖然說它是細胞毒性藥物，但是它為了要長期的抑制整個細胞的生長，是可以口服低劑量長期來吃，做為抑制細胞生長的效果。
　對某一些癌症，我們有比較清楚的了解，譬如說乳癌，就比較有可能根本治療。我們現在已經慢慢了解它，從一個正常細胞分裂以後慢慢變成一個比較怪的異樣細胞，然後變成真正的惡性細胞，這個過程我們已越來越了解，也就越有把握對付它。另有一類藥物它不是屬於抗癌藥物，它是一種止痛藥，這類止痛藥可以用來預防家族性的大腸、直腸癌的產生，這類藥就是COX-II(cyclo-oxygenase)還氧化?第二型還氧化?的抑制劑，前一陣子很有名、很有爭論性的藥物，這個藥物叫Vioxx（偉克適），原來這個藥物是發明用來止痛的，但是後來發現它有預防家族性的息肉症，轉變成大腸直腸癌的可能性，雖然他們做了一個大概三年到五年相當大型的長期試驗，但是卻發現這個藥反而造成滿多心臟疾病發生的危險性，所以後來這個藥就下市了，但還是有類似的藥物仍然在市面上，就是Celebrex它仍然在市面上，它也有被核准來使用在家族性的息肉症轉變成大腸直腸癌的適應症，所以他就是做預防性的，也就是因為我們了解到大腸直腸癌這一類的病人，家族性的整個疾病發展當中，這個COX-II接收器有非常重要的一個角色。所以我們以後在對更多的疾病了解以後，能有更多的預防用藥可以使用。
　此外，癌症治療上還有一項滿大的突破，不完全靠藥物，就是所謂的幹細胞移植。幹細胞移植這個治療，目前來對於某些血液性疾病是有治癒的可能性的。像這個所謂急性的白血病，還有一些慢性的骨髓性白血病(CML)，這個我們是有相當好的證據，如果我們做了一個適當的所謂異體的移植。
　幹細胞移植有分兩種：一種是異體的移植、一種是自體移植。自體的移植就是用自體血液的幹細胞來放回到自己身上；異體的幹細胞移植是用另外一個健康的人的幹細胞放到我們病人的身上。異體的移植基本上是有治癒的可能性，為什麼呢？我們以白血病為例，白血病最主要的問題是在我們骨髓裡面的造血細胞出問題了，它變成一個惡性細胞，非常快速的分裂，做了一大堆的白血球，但是這些白血球都沒有功能，所以基本上病人還是非常容易感染、還是會發燒，而且這很多的細胞有可能到一些微血管去，造成微血管的阻塞。
　幹細胞移植就是希望從外來的幹細胞放進來以後，長期在這個病人身上去生存，那一個外來細胞存在我們身體裡面的時候，我們身體會排斥它；這個外來的細胞也會排斥我們身體裡面的細胞，所以我們就來做一個調整，讓這個外來的細胞持續的存在，還是持續的釋放一些排斥作用，來抑制病人自己身體惡性細胞的成長。所以這個異體的幹細胞移植，在某一些血液性癌症來講是有長期治癒性的目標跟效果。

鄭春鴻主任：前一陣子市面上有所謂「癌症疫苗」，它是用來預防癌症的嗎？
姜紹青組長：癌症疫苗用法不像一般對於感染這種預防性的疫苗，目前的癌症疫苗，它的目標是治療性不是預防性的。
　癌症病人才能打癌症疫苗，不可以給一個正常人用癌症疫苗，所以它跟一般打B型肝炎那種想法是不一樣的，打B型肝炎疫苗是因為你還沒有B型肝炎，所以打B型肝炎疫苗才會有抗體，等到B型肝炎這個病毒進來的時候，便可以馬上對它反應。目前的癌症疫苗是針對某一個病人量身訂做的，因為每一個人的癌細胞都是由自己的正常細胞轉變出來的，所以他各有特性。
　我們剛講到癌細胞中有一些蛋白質，可以讓我們區分這是癌症細胞還是正常細胞，為什麼我們可以來做抗癌疫苗呢？因為我們發現免疫力其實是最好的殺癌武器，我們自己的免疫力好像警察一樣，他每天都在做家庭訪問，都會去巡視，是良民百姓就會讓他過去，若是他碰到這家裡有長了兩隻角怪怪的人，他就會把他抓起來拿回去處理；但是有時候我們的免疫系統的這個偵測性沒有了，他已經睡著了，他縱使看到長角怪怪的人，也認為他是良民百姓，所以這個癌症疫苗就是要使我們的免疫力再被喚醒。所以我們必須把病人身體裡面的免疫系統、還有他的癌症細胞拿出來，帶到我們的免疫細胞學校去再一次學習認清，給他看清楚這種長了兩個角的是壞蛋，等他認清楚學習好了，我們再把正常免疫細胞放回到病人身體裡面，讓它去做清除，這個是我們目前癌症疫苗的想法和作法。

鄭春鴻主任：您對癌症藥物研究多年，依您的看法，一個癌症病人對藥物的治癒可以殷切地期待嗎？

姜紹青組長：基本上零期到一期的癌症病人是可以對藥物治癒殷切期待的，因為早期的癌症的確是可以治癒。當然，要很清楚的定義所謂「治癒」是什麼意思。「治癒」可能不像我們很多人想說治癒就是「好了」，身體完全都沒有癌細胞，這樣的期待可能有點太過了；我們合理的期待應該是說，五年不發病，或者是十年不發病，有的疾病我們有比較長久的經驗，可以做到十年不發病。